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Macroglobulinemia di Waldenström

COS’È
COME CI SI AMMALA
SINTOMI
DIAGNOSI ED ESAMI
TERAPIA
DECORSO DELLA MALATTIA
VIVERE CON UNA MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTRÖM
RICERCA
DOMANDE FREQUENTI

COS'È

La macroglobulinemia di Waldenström è un tumore causato dalla crescita eccessiva di un tipo di cellula del sistema immunitario chiamata cellula B. Le cellule B tumorali producono grandi quantità di uno specifico anticorpo (appartenente alla classe IgM), che viene chiamato anche componente monoclonale. L'accumulo di anticorpi IgM nel sangue dei pazienti è una delle caratteristiche tipiche della malattia.

La macroglobulinemia di Waldenström rappresenta l’1-2% dei tumori del sangue, e colpisce ogni anno circa 1 persona ogni 200.000 abitanti. L’età mediana dei pazienti al momento della diagnosi è di 65 anni, e ad ammalarsi sono più spesso gli uomini che le donne.

COME CI SI AMMALA

In base agli studi più recenti, si ritiene che la macroglobulinemia di Waldenström origini da uno specifico tipo di cellula del sistema immunitario chiamata cellula B memoria.
Queste cellule vengono "addestrate" in modo da riconoscere con grande efficienza gli agenti infettivi (come virus e batteri) con i quali il nostro corpo è già venuto in contatto. Quando l'agente infettivo cerca di invadere nuovamente il corpo, la corrispondente cellula B memoria si attiva immediatamente, producendo una grande quantità di anticorpi, che permettono di eliminarlo prima che possa causare danni.
È anche grazie alle cellule B memoria se, come succede ad esempio per il morbillo, una sola esposizione a una malattia basta a renderci immuni per tutta la vita.

Nella macroglobulinemia di Waldenström, una delle cellule B memoria attivate subisce una trasformazione tumorale e comincia a riprodursi in maniera eccessiva, accumulandosi all'interno del midollo osseo e di altri organi, e producendo allo stesso tempo grandi quantità di anticorpi IgM.
Normalmente, ogni cellula B produce un anticorpo unico, leggermente diverso da quelli prodotti dalle altre cellule B: questa varietà permette al sistema immunitario di riconoscere praticamente tutti i possibili pericoli.
Tuttavia, nella macroglobulinemia di Waldenström, tutte le cellule tumorali sono dei cloni (cioè delle copie identiche) della cellula B da cui ha avuto origine il tumore. Per questo producono tutte lo stesso anticorpo, che prende il nome di componente monoclonale.

Le cause della malattia non sono ancora del tutto chiare. I fattori genetici sembrano essere importanti, visto che circa il 20% dei pazienti ha almeno un familiare affetto da macroglobulinemia di Waldenström o da altri tumori delle cellule B.

Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che le cellule tumorali di quasi tutti i pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström presentano una mutazione genetica all'interno del gene MYD88.
MYD88 è un gene importante per la regolazione della crescita delle cellule B memoria, e la sua mutazione favorisce la sopravvivenza e la moltiplicazione di queste cellule.

SINTOMI

La macroglobulinemia di Waldenström può essere diagnosticata in pazienti asintomatici, in seguito a esami del sangue effettuati per altre ragioni che rivelano la presenza di una quantità eccessiva di anticorpi di tipo IgM. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti ha già dei sintomi della malattia alla diagnosi.

I sintomi della macroglobulinemia di Waldenström derivano da quattro cause diverse.

- Infiltrazione del midollo osseo e di altri organi da parte delle cellule tumorali.
Il midollo osseo è l'organo deputato alla produzione delle cellule del sangue necessarie all’organismo: i globuli rossi, le piastrine e i globuli bianchi. Se le cellule tumorali diventano troppe, possono ostacolare il funzionamento del midollo osseo e causare una riduzione del numero di cellule nel sangue (citopenia).
Le cellule tumorali possono infiltrarsi anche in organi come i linfonodi, la milza e il fegato, facendoli ingrossare. In alcuni casi, possono essere colpiti anche i polmoni, i reni, l'apparato digerente e le meningi.
La presenza di un alto numero di cellule tumorali può causare anche febbre, debolezza, sudorazione notturna e perdita di peso.

- Eccesso di anticorpi IgM nel sangue.
Una quantità di proteine nel sangue troppo elevata (> 3 g/dl) può rendere il sangue viscoso e causare emorragie, disturbi agli occhi (annebbiamento della vista), al sistema nervoso (alterazioni dei sensi e della sensibilità) e al cuore (scompenso cardiaco).
In alcuni casi, gli anticorpi nel sangue possono precipitare alle basse temperature (crioglobulinemia), causando problemi alla circolazione del sangue nelle mani e nei piedi, dolori alle articolazioni, macchie e ulcere sulla pelle in circa il 5% dei pazienti.

- Deposizione di anticorpi IgM nei tessuti (amiloidosi).
Una parte degli anticorpi IgM, ovvero le catene leggere, possono depositarsi sotto forma di fibrille in alcuni organi, come il cuore, il sistema nervoso periferico, il rene, il fegato e i polmoni, dando luogo a una patologia nota come amiloidosi a catene leggere (AL).

- Reazione autoimmune degli anticorpi IgM.
Gli anticorpi prodotti dalle cellule tumorali possono riconoscere e attaccare le normali cellule dei pazienti, soprattutto quelle del sistema nervoso: circa il 20% dei pazienti con macroglobulinemia di Waldenström ha dei disturbi al sistema nervoso (neuropatie) causati da reazioni autoimmuni. Nella forma di neuropatia più tipicamente associata alla macroglobulinemia di Waldenström, nel sangue del paziente sono presenti anticorpi diretti contro la guaina mielinica che avvolge i nervi (anticorpi anti-MAG). In alcuni casi, invece, gli anticorpi riconoscono e distruggono i globuli rossi – ma solo a basse temperature (malattia da crioagglutinine) – oppure le piastrine.

DIAGNOSI ED ESAMI

I principali criteri diagnostici per la macroglobulinemia di Waldenström sono la presenza di anticorpi IgM monoclonali nel sangue associati all'infiltrazione del midollo osseo da parte di cellule tumorali che esprimono proteine specifiche sulla loro superficie.
Pertanto, per la diagnosi della malattia è necessario quantificare e caratterizzare sia gli anticorpi che le cellule tumorali. I principali esami utilizzati sono:
- elettroforesi delle proteine del sangue, che permette di valutare la quantità di anticorpi in circolazione;
- immunofissazione, che permette di capire a quale sottotipo appartengono gli anticorpi;
- quantificazione e caratterizzazione delle proteine presenti nelle urine;
- esami biochimici sul sangue, che includono il dosaggio delle proteine LDH e β2-microglobulina;
- emocromo, che misura le quantità dei principali tipi di cellule presenti nel sangue;
- analisi di campioni di midollo osseo, per valutare l'infiltrazione delle cellule tumorali;
- analisi immunologica delle cellule del midollo osseo, per la caratterizzazione delle cellule tumorali.

Inoltre, si effettuano delle analisi radiologiche che permettono di individuare quali altri organi sono stati infiltrati dalle cellule tumorali (es. linfonodi, fegato, milza). L’esame di prima scelta è la TAC del torace e dell'addome con mezzo di contrasto. Se l'impiego del mezzo di contrasto per la TAC è controindicato (ad esempio in presenza di insufficienza renale), si possono eseguire indagini radiologiche alternative (TAC torace-addome senza mezzo di contrasto, oppure radiografia del torace ed ecografia dell’addome).

TERAPIA

Attualmente, si ritiene che i pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström che non presentano sintomi non debbano essere trattati. Pertanto, il fatto di avere una quantità eccessiva di anticorpi nel sangue non è un motivo sufficiente per iniziare la terapia.

Il trattamento diventa necessario solo quando compaiono sintomi sistemici (febbre, calo di peso consistente, debolezza, sudorazioni notturne), anemia (livelli di emoglobina <10/dL) o riduzione del numero di piastrine (<100.000/mm3), notevole ingrossamento di linfonodi o organi interni, sintomi da sangue viscoso (mal di testa, stato confusionale, ronzii alle orecchie, disturbi della sensibilità), neuropatia periferica moderata o grave, sintomi dovuti alla precipitazione degli anticorpi nel sangue o a reazioni autoimmuni scatenate dalle basse temperature.

Prima della terapia vera e propria, può essere necessario effettuare dei trattamenti di plasmaferesi nei pazienti che, a causa dell'eccesso di proteine, hanno una elevata viscosità del sangue.
La plasmaferesi consiste nel far circolare il sangue del paziente attraverso un macchinario in grado di rimuovere gli anticorpi in eccesso.

La terapia di prima linea della macroglobulinemia di Waldenström si basa in genere su varie combinazioni di chemioterapia, immunoterapia, e farmaci "intelligenti".
Non essendoci studi clinici che dimostrano chiaramente la superiorità di una delle possibili combinazioni di farmaci, il trattamento viene stabilito in base alle caratteristiche cliniche e all'età del paziente.
Per esempio, se si prevede di eseguire un autotrapianto di cellule staminali (trapianto autologo) è consigliabile evitare l'utilizzo di farmaci chemioterapici (analoghi purinici) che possono danneggiare le cellule staminali e aumentare il rischio di sviluppare altri tumori del sangue.
Per i pazienti nei quali la chemioterapia per infusione non è consigliabile (a causa dell'età, delle condizioni di salute o della presenza di altre malattie), si possono utilizzare in alternativa dei farmaci chemioterapici (alchilanti) per via orale (in pillole), che sono meno efficaci ma meglio tollerati.

In altri tumori del sangue che, come la macroglobulinemia di Waldenström, crescono lentamente, somministrare una terapia di mantenimento con rituximab (immunoterapia) dopo la terapia di prima linea può rallentare la progressione della malattia. Questo effetto non è ancora stato dimostrato chiaramente nella macroglobulinemia di Waldenström, quindi la terapia di mantenimento al momento non è raccomandata.

Nei pazienti più giovani, se le caratteristiche della malattia lo consentono, può essere utile effettuare un autotrapianto di cellule staminali (trapianto autologo).
In questo tipo di terapia, le cellule staminali vengono prelevate dal sangue del paziente e congelate. Poi il paziente viene sottoposto a un trattamento con farmaci chemioterapici ad alte dosi, che permette di distruggere gran parte delle cellule tumorali, ma uccide anche quasi tutte le cellule sane del sangue e del midollo osseo.
Le cellule staminali vengono quindi scongelate e reimpiantate nel paziente: non essendo state esposte al trattamento, sono intatte e possono rimpiazzare le cellule danneggiate o distrutte.
Il trapianto di cellule staminali da donatore (trapianto allogenico) invece, presenta molti più rischi; pertanto il suo utilizzo è solo sperimentale.

In caso di recidiva, cioè se la malattia si ripresenta dopo il trattamento, nei pazienti che hanno avuto una risposta duratura (>12 mesi) si può scegliere di usare la stessa combinazione di farmaci impiegata nella terapia di prima linea. Se invece il paziente non ha avuto una risposta soddisfacente, è preferibile utilizzare una combinazione di farmaci diversa.

Farmaci
Questi sono i principali farmaci usati per il trattamento della macroglobulinemia di Waldenström:
- i farmaci chemioterapici (chemioterapia) distruggono le cellule tumorali, ma possono anche danneggiare le cellule staminali e altre cellule sane;
- il bortezomib è un farmaco "intelligente" che blocca l'eliminazione delle proteine all'interno delle cellule, e risulta tossico per le cellule tumorali, ma non per la maggior parte di quelle normali;
- il rituximab è un anticorpo che riconosce e distrugge specificamente le cellule B, lasciando intatte le altre cellule del corpo; per questo, causa effetti collaterali diversi rispetto alla chemioterapia.
- l'ibrutinib è un nuovo farmaco "intelligente" che ostacola selettivamente e con efficacia la crescita delle cellule B tumorali che formano la macroglobulinemia di Waldenström. Attualmente è ancora in fase di sperimentazione, ma potrebbe presto essere approvato per l'uso clinico in Italia.

DECORSO DELLA MALATTIA

Sono stati identificati 5 fattori che influenzano negativamente il decorso della macroglobulinemia di Waldenström:
- età >65 anni;
- emoglobina <11,5 g/dl;
- numero di piastrine ≤100×109/l;
- livelli della proteina β2-microglobulina >3 mg/l ;
- livelli di anticorpo IgM nel sangue >70 g/l.
Sulla base della presenza di uno o più di questi fattori, i pazienti possono essere classificati in tre categorie di rischio, bassa, intermedia o alta, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni rispettivamente dell'87%, del 68% e del 36%.

VIVERE CON UNA MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTRÖM

In assenza di sintomi, i pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström possono condurre una vita pressoché normale, sottoponendosi a regolari controlli per il monitoraggio della malattia.
Quando si manifestano sintomi che riducono la qualità della vita del paziente o ne mettono a rischio la salute, è necessario ricorrere a uno dei trattamenti disponibili, che permettono solitamente di controllare in maniera soddisfacente e per lunghi periodi la malattia e i sintomi.

Effetti collaterali delle terapie
Chemioterapia
La chemioterapia è un trattamento citotossico, che uccide preferenzialmente le cellule che si riproducono rapidamente, come le cellule leucemiche. Anche alcune delle normali cellule del corpo sono sensibili alla chemioterapia, soprattutto quelle che formano i capelli, quelle che rivestono l’apparato digerente e le stesse cellule del sangue.
Per questo la chemioterapia porta molto spesso alla perdita dei capelli (che però ricrescono qualche mese dopo l’interruzione della terapia) e può causare nausea (che può essere controllata con opportuni farmaci), infiammazione della bocca e disturbi intestinali (diarrea, costipazione).
L’eliminazione delle cellule del sangue dovuta alla chemioterapia aumenta il rischio di emorragie e di infezioni e può causare un senso di spossatezza. Per combattere questi sintomi può essere necessario eseguire trasfusioni di globuli rossi o piastrine, o assumere farmaci antibiotici, antivirali o antifungini.

Bortezomib
Gli effetti collaterali includono diarrea o costipazione, riduzione temporanea del numero di piastrine nel sangue (che si risolve tra un trattamento e l'altro), infezioni da herpes zoster (per prevenirle si usa una terapia preventiva antivirale) e una neuropatia che colpisce soprattutto le gambe ed è reversibile.

Rituximab (immunoterapia)
La terapia con rituximab può associarsi a reazioni di tipo allergico durante l’infusione. Queste reazioni sono più comuni durante la prima infusione del farmaco. Per prevenirle viene somministrata una terapia contenente corticosteroidi, antipiretici e antistaminici. Un altro possibile effetto collaterale del rituximab è un’aumentata suscettibilità alle infezioni, per la cui prevenzione viene somministrata una terapia antibiotica e antivirale.

Ibrutinib
Gli effetti collaterali più comuni con ibrutinib sono a carico dell’apparato gastrointestinale, e possono comprendere nausea, vomito, inappetenza, diarrea. La stanchezza e i dolori muscolari e articolari sono abbastanza frequenti nei pazienti trattati con ibrutinib. Sono stati descritti anche casi di alterazione del ritmo cardiaco (aritmia), tipo fibrillazione atriale, specialmente in pazienti che avevano già avuto in precedenza disturbi del ritmo cardiaco. Infine, sono stati riportati casi di sanguinamento durante la terapia con ibrutinib: pertanto una particolare attenzione è richiesta nei pazienti che assumono antiaggreganti (come l’aspirina) o anticoagulanti orali.

RICERCA

Per sapere quali studi clinici sulla macroglobulinemia di Waldenström sono attivi presso la Clinica Ematologica di Pavia, cliccare qui.


DOMANDE FREQUENTI

Si guarisce da questa malattia?
I trattamenti disponibili al momento non permettono una guarigione definitiva. Tuttavia, i farmaci utilizzati sono molto efficaci e permettono di ottenere un buon controllo della malattia.

La macroglobulinemia di Waldenström è una malattia ereditaria?
La malattia non è ereditaria, ma una familiarità è presente in circa il 20% dei casi. Questo dimostra l’importanza dei fattori genetici nello sviluppo della macroglobulinemia di Waldenström.

Devo far fare particolari esami ai miei figli?
No, in assenza di sintomi clinici non sono indicati esami di screening nei familiari dei pazienti affetti da macroglobulinemia di Waldenström.

E’ una malattia contagiosa?
No, non può essere trasmessa ad altre persone.

L’alimentazione influisce?
No, non è stata dimostrata una relazione tra le abitudini alimentari e la comparsa, l’evoluzione o la recidiva della macroglobulinemia di Waldenström.

L’esposizione a radiazioni o a particolari sostanze influisce sulla comparsa della malattia?
Ad oggi non è stata dimostrata una relazione causa-effetto fra l’esposizione a radiazioni o ad agenti chimici e la comparsa della macroglobulinemia di Waldenström.

Posso fare attività fisica durante la terapia?
Un’attività fisica moderata non è solitamente controindicata durante la terapia.

Posso fare dei viaggi durante la terapia?
In linea di massima è possibile fare dei viaggi durante la terapia, ma è sempre meglio chiedere al medico in quanto alcune destinazioni potrebbero essere sconsigliabili (ad esempio per la possibilità di contrarre infezioni).

Posso avere rapporti sessuali duante il periodo della terapia?
In generale, non ci sono controindicazioni. Visto che i farmaci utilizzati possono causare malformazioni al feto, bisogna evitare assolutamente la possibilità di una gravidanza.

Quanto dura la terapia?
La durata della terapia e la frequenza delle somministrazioni dei farmaci sono molto variabili a seconda del tipo di trattamento. Con i protocolli oggi più utilizzati la terapia dura circa 6 mesi.

Posso andare a lavorare mentre faccio la terapia?
In generale, non ci sono controindicazioni a proseguire l’attività lavorativa. Tuttavia, molto dipende dalle condizioni fisiche, dal tipo di attività lavorativa e dal tipo di terapia che viene effettuata e pertanto è sempre opportuno chiedere al medico

Altri pazienti hanno utilizzato le stesse cure che mi state proponendo? Con quali risultati?
A meno che il paziente partecipi a uno studio clinico (sperimentazione), per la terapia si utilizzano sempre farmaci già approvati, testati su altri pazienti in studi clinici e nella pratica clinica. La risposta al trattamento è variabile e dipende dalle caratteristiche del paziente, come l’età, lo stato di salute e i fattori di rischio.

Durante la terapia devo seguire una dieta precisa?
Durante la terapia si consiglia un’alimentazione sana. E’preferibile evitare l’assunzione di alcolici e di carne o pesce crudi; si raccomanda di lavare bene la frutta e la verdura.

Che vantaggi ho a partecipare a una sperimentazione?
La sperimentazione permette al paziente di accedere a terapie che altrimenti non potrebbero essere utilizzate. L’efficacia delle terapie sperimentali non è provata, quindi non è possibile conoscerne in anticipo i risultati.

Le possibilità di terapia sono uguali dappertutto?
I farmaci utilizzati nella pratica clinica sono disponibili su tutto il territorio nazionale. I farmaci sperimentali, invece, sono solitamente disponibili solo in centri selezionati.

Posso fare la vaccinazione antinfluenzale?
Sì, la vaccinazione antinfluenzale non è controindicata durante la terapia.

Posso andare al mare/ montagna e prendere il sole?
Si, ma è meglio non esporsi al sole e usare sempre creme a protezione totale. L’esposizione al sole durante il periodo di chemioterapia può causare reazioni cutanee anche importanti.

Posso integrare la terapia con cure omeopatiche/erboristiche?
Per evitare la possibilità che altre sostanze interagiscano con la terapia in corso, è meglio consultare lo specialista prima di prendere qualsiasi prodotto.

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