Caratteristiche generali del mieloma

Il mieloma è una neoplasia ematologica dovuta alla proliferazione incontrollata a livello del midollo osseo delle plasmacellule, cellule normalmente addette alla produzione di immunoglobuline (anticorpi). Le plasmacellule si accumulano nel midollo osseo e producono elevate quantità di immunoglobuline tutte dello stesso tipo che si raccolgono nella stessa regione del tracciato elettroforetico dando origine alla Componente Monoclonale o Picco Monoclonale.

Qual è la sua incidenza?
L’incidenza è di 3-4 casi ogni 100.000 abitanti per anno.
In quale fascia di età è più frequente?
La malattia è più frequente nell'età matura o avanzata. L’età media alla diagnosi è infatti attorno ai 65 anni. Può insorgere tuttavia anche in età più giovane: sotto i 50 anni l’incidenza è del 10%, sotto i 40 anni del 2-2,5%.
Quali sono le cause del mieloma?
Le cause del mieloma non sono note e la patogenesi è ancora in via di definizione. Fra le possibili cause sono stati prese in considerazione fattori ambientali (esposizione a pesticidi o altri agenti chimici, radiazioni, agenti infettivi), ma per nessuno è stata definitivamente comprovata la responsabilità.
E’ una malattia ereditaria?
La malattia non è ereditaria. Esistono tuttavia sporadiche segnalazioni di mieloma familiare. E’ quindi possibile che in alcune famiglie vi sia una predisposizione genetica a sviluppare malattie linfoproliferative.

Il Mieloma multiplo è una neoplasia dovuta alla proliferazione incontrollata di un clone di plasmacellule. Le plasmacellule si accumulano nel midollo osseo e producono elevate quantità di immunoglobuline tutte dello stesso tipo (componente monoclonale). L'incidenza del mieloma è di 3-4 casi ogni 100.000 abitanti per anno. La malattia insorge prevalentemente nell'età matura o avanzata. L'età media alla diagnosi è 65 anni. Può insorgere tuttavia anche in età più giovane: il 10% dei casi ha meno di 50 anni, il 2% meno di 40 anni. Le cause del mieloma non sono note e la sua patogenesi è ancora in via di definizione. Fra le possibili cause vi sono fattori ambientali quali esposizione a pesticidi o altri agenti chimici, radiazioni, agenti infettivi. Esistono sporadiche segnalazioni di mieloma familiare.

Caratteristiche cliniche del Mieloma

Circostanze della diagnosi

Il mieloma è una malattia neoplastica che coinvolge le plasmacellule, cellule del midollo osseo addette alla produzione di immunoglobuline (anticorpi). Il mieloma è caratterizzato dall’insorgenza di sintomi eterogenei dovuti alle molteplici alterazioni cliniche determinate dalla malattia (vedi oltre). I sintomi possono comparire ed evolvere in maniera diversa da paziente a paziente In alcuni casi il mieloma può rappresentare l’evoluzione di una precedente MGUS (gammopatia monoclonale di significato indeterminato). Recentemente, abbiamo condotto una studio su 772 pazienti con mieloma diagnosticati dall’Ematologia di Pavia. Dai nostri dati emerge che:

• quasi la metà delle nuove diagnosi viene formulata in occasione di esami di routine, a seguito del riscontro occasionale di una componente monoclonale all’elettroforesi delle sieroproteine. In questi casi il paziente è asintomatico.
• Nel restante 50% dei pazienti la malattia viene diagnosticata a seguito della comparsa di sintomi, fra i quali i più frequenti sono:
  • dolori ossei
  • fratture patologiche
  • ipercalcemia
  • anemia
  • sintomi da iperviscosità (cefalea, confusione)
  • infezioni recidivanti
  • insufficienza renale

Questi sintomi dipendono dal grado di infiltrazione midollare da parte delle plasmacellule neoplastiche e dagli effetti sui vari organi della componente monoclonale prodotta dalle plasmacellule. Nei paragrafi seguenti cercheremo di spiegare il meccanismo di insorgenza dei vari sintomi del mieloma.

La proliferazione delle plasmacellule patologiche sopprime la proliferazione di plasmacellule normali determinando una ridotta produzione di immunoglobuline normali e creando quindi uno stato di immunodepressione che espone il paziente ad un rischio infettivo più alto rispetto alla popolazione generale.

A livello midollare l'accumulo di plasmacellule patologiche sopprime la normale produzione di globuli rossi, di globuli bianchi (o leucociti) e di piastrine, determinando, rispettivamente, l’insorgenza di anemia, leucopenia, piastrinopenia.

Le plasmacellule maligne, inoltre, producono sostanze (citochine, fattori di crescita) che interferiscono con il metabolismo osseo provocando uno sbilanciamento fra riassorbimento e neoproduzione ossea. A causa di questo rimaneggiamento osseo possono comparire le osteolisi che consistono in una perdita di sostanza a livello dei vari segmenti scheletrici con possibilità di fratture ossee (fratture patologiche) e di ipercalcemia. I sintomi correlati all’ipercalcemia sono: nausea, vomito, stato confusionale. Le osteolisi e le fratture ossee sono responsabili del dolore osseo. Fra i segmenti scheletrici più frequentementi interessati da osteolisi e fratture patologiche vi sono il tratto dorsale e lombare della colonna vertebrale ed il bacino.

L’entità della componente monoclonale determina un aumento della viscosità plasmatica con insorgenza di sintomi da iperviscosità plasmatica (cefalea, confusione mentale, ecc).

Inoltre, le immunoglobuline patologiche, passando attraverso il rene, possono danneggiarlo causando insufficienza renale. Questa è aggravata dalla coesistenza dell’ipercalcemia.

Problemi clinici particolari

- Insufficienza renale.Si tratta di una complicanza che può essere presente già all'esordio (20% dei pazienti) o manifestarsi durante il decorso della malattia (50% dei pazienti). E' determinata principalmente dalla precipitazione nei tubuli renali della proteina di Bence Jones (catena leggera che compone l’immunoglobulina monoclonale. La precipitazione delle catene leggere è facilitata da diversi fattori quali: la disidratazione (causata ad esempio dal vomito o dalla febbre in corso di infezioni), l'ipercalcemia, l'uso di farmaci nefrotossici (antidolorifici della classe dei FANS, alcuni antibiotici, ecc). E’ reversibile se trattata tempestivamente. Se il danno renale diventa irreversibile (insufficienza renale cronica) incide negativamente sulla prognosi del mieloma.

La diagnosi si effettua dimostrando la presenza di depositi di fibrille amiloidi nel grasso periombelicale tramite una semplice biopsia.

¨ Elettroforesi delle sieroproteine: distingue e quantifica le diverse proteine presenti normalmente nel siero. Le varie frazioni proteiche si dispongono nel tracciato eletroforetico in bande diverse a seconda del loro peso molecolare e vengono quantificate sotto forma di “onde” o “picchi”. Le immunoglobuline migrano in regione g e in alcuni casi in regione b. Il tracciato elettroforetico del mieloma è caratterizzato dalla presenza di un picco alto e stretto (componente monoclonale o picco monoclonale). L’elettroforesi consente inoltre di quantificare il picco monoclonale in grammi per decilitro (g/dL)
¨ Immunofissazione su siero: serve per identificare il tipo (o classe) di catena pesante (G, A, M) della immunoglobulina monoclonale ed il tipo di catena leggera (k o λ). Quindi, la componente nonoclonale (ed il mieloma corrispondente) verrà definito ad esempio IgG k , oppure λ, ecc. Figura 1. Accumulo di plasmacellule in uno striscio di sangue midollare di un paziente affetto da mieloma. La diagnosi di mieloma e la definizione dello stadio clinico 

La diagnosi di mieloma viene posta dopo aver raccolto tutte le informazioni derivanti dagli esami ematochimici, radiologici e citologici precedentemente illustrati. Lo stadio clinico indica l'estensione della malattia, ovvero il grado di compromissione di organi e strutture determinata dal mieloma, nonché la presenza o meno di insufficienza renale. Gli stadi sono tre (I, II, III). A senza insufficienza renale, B con insufficienza renale. Un altro parametro da considerare è la presenza di sintomi sistemici correlabili con la malattia. I pazienti con malattia in stadio iniziale e asintomatici (IA) nella maggior parte dei casi non devono essere sottoposti ad alcuna terapia specifica, ma solo a controlli ravvicinati. Infatti, per tali pazienti un trattamento immediato non ha maggori vantaggi rispetto al trattamento alla progressione di malattia. Per tutti i pazienti sintomatici è invece indicato iniziare tempestivamente una terapia specifica. Recentemente è stato identificato un insieme di parametri che esprimono il danno d’organo e che sono richiesti per la definizione di mieloma sintomatico. Essi vengono definiti CRAB e sono i seguenti: Calcemia elevata (>10 mg/dl); alterazione della Funzione Renale (creatinina >2 mg/dl); Anemia (Emoglobina < 10 g/dl); Lesioni osteolitiche (Bone=Osso).

Vi sono parametri clinici e biologici in grado di fornire informazioni già all'esordio sul probabile andamento della malattia. I parametri più utili sono: i livelli sierici di β2 microglobulina, l’entità della componente monoclonale e dell'albumina. Grande importanza hanno le alterazioni genetiche presenti all'esordio di malattia. In particolare la delezione del cromosoma 13 identificata dalla FISH in circa il 50% dei casi, e la traslocazione 4;14 presente in circa il 15%. Tra le ultime applicazioni di biologia molecolare, la tecnica dei microarrays consente di valutare l'espressione di alcuni geni delle plasmacellule, importanti per la sopravvivenza. Tale metodica consente di identificare determinati assetti genetici che si associano a prognosi sfavorevole. βγ

Il mieloma è oggi una malattia curabile ma non ancora guaribile. La malattia è caratterizzata da fasi di stabilità e fasi di progressione che richiedono trattamento. Nella storia naturale della malattia, dopo varie linee di terapia, si osserva una minore risposta ai farmaci. L’introduzione dei programmi di terapia ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali ha migliorato sostanzialmente le prospettive di sopravvivenza dei pazienti più giovani (<65 anni). Recentemente, lo sviluppo di nuovi farmaci non chemioterapici (Talidomide, Lenalidomide, Bortezomib, ecc) ha aperto nuove prospettive nella cura del mieloma in tutte le fasce di età grazie alla capacità di questi agenti di superare la resistenza della malattia ai farmaci chemioterapici. La combinazione ragionata di chemioterapia, nuovi farmaci ed autotrapianto sta ulteriormente migliorando la prognosi del mieloma La finalità delle cure è ottenere il miglior controllo possibile della malattia e mantenerlo nel tempo (fase di plateau). La scelta della terapia è condizionata dal alcuni fattori tra cui i più importanti sono l'età del paziente e l'eventuale presenza di patologie associate. Le principali opzioni terapeutiche oggi a disposizione sono:

• chemioterapia standard
• chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali
• farmaci non chemioterapici di nuova generazione
• trapianto allogenico da donatore familiare (in casi selezionati)

Nel trattamento del mieloma è importante anche la radioterapia. Si tratta di una terapia che viene applicata in modo mirato sulle lesioni ossee o su eventuali masse tumorali extramidollari. Nel caso di lesioni ossee dolenti può avere anche scopo antalgico. Accanto alla terapia specifica antitumorale, ricopre un ruolo importante anche la terapia di supporto. Essa ha lo scopo di controllare le complicanze del mieloma quali: - l’interessamento scheletrico
- l’anemia

• L’interessamento scheletrico da parte della malattia è frequente ed ha un notevole impatto sulla qualità di vita, essendo responsabile del dolore. La terapia della malattia ossea si basa principalmente sull'impiego dei bifosfonati (Pamidronato e Zoledronato), che contrastando il riassorbimento osseo contribuiscono ad arrestare la distruzione della struttura ossea ed alleviano il dolore. Recentemente è stata perfezionata una metodica di intervento sulle vertebre sedi di cedimento strutturale e pertanto a rischio di indurre danni neurologici per compressione del midollo spinale. Tale tecnica denominata cifoplastica consiste nella stabilizzazione del corpo vertebrale mediante iniezione ial suo interno di cemento. Tale metodica ha permesso di limitare il ricorso all’uso di busti ortopedici. Inoltre, risolvendo parzialmente o totalmente il dolore, ha consentito di ridurre anche la necessità della radioterapia a scopo antalgico.
• Accanto all’interessamento osseo, l’anemia rappresenta una delle complicanze associate al mieloma che piu’ incidono sulla qualita’ della vita dei pazienti peggiorando alcuni sintomi fra cui l’astenia, responsabile a sua volta della limitazione nelle normali attività giornaliere. Il trattamento dell’anemia si avvale della terapia trasfusionale e della eritropoietina (EPO). L’EPO è un ormone, normalmente prodotto dal rene, che regola la produzione di globuli rossi da parte del midollo osseo. L’EPO somministrata sottocute può far aumentare i valori di emoglobina riducendo il ricorso alle trasfusioni.

Per i pazienti di età inferiore a 50 anni senza patologie associate, è indicato esaminare la compatibilità genetica con i fratelli, tipizzazione HLA, al fine di valutare la disponibilità di un donatore HLA-identico per un trapianto di cellule staminali allogeniche.
Tale procedura è in genere poco impiegata a causa dell'esiguo numero dei pazienti candidabili (giovani e con disponibilità di donatore HLA identico tra i fratelli). Fra le ragioni che limitano il ricorso al trapianto allogenico vi è anche il rischio di gravi complicanze sia a breve che a lungo termine legate alla procedura (ad esempio la malattia da trapianto verso l’ospite o GVHD).

Farmaci non chemioterapici di nuova generazione Le più frequenti domande dei pazienti con Mieloma

• - Indagini sul siero: elettroforesi delle sieroproteine, emocromo, immunofissazione, creatinina, azotemia, calcemia.
  - Indagini sulle urine: ricerca e dosaggio della proteinuria di Bence Jones.
  - Esame del midollo osseo (mieloaspirato)
  - Indagini radiologiche: radiografia dello scheletro.

• Non tutti. I pazienti in stadio I devono essere tenuti in osservazione senza terapia fino alla progressione. Tutti gli altri pazienti devono ricevere al più presto una terapia modulata in rapporto all'età del paziente.

Cosa ofrre l'Ematologia di Pavia al paziente con mieloma e gammopatia monoclonale

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