La zona marginale è una parte del tessuto linfatico anatomicamente distinta caratterizzata da uno spiccato stimolo antigenico.

Sono linfomi non-Hodgkin B a basso grado di malignità o indolenti, che originano dalla proliferazione di cellule linfatiche della zona marginale della milza, dei linfonodi, o del tessuto linfaftico associato alle mucose (cosiddetto MALT, Mucosa-Associated Lymphoid Tissue). La classificazione internazionale dei linfomi della WHO (World Health Organization) distingue quindi 3 tipi di linfoma dalla zona marginale a seconda del sito di origine:

In questa sezione tratteremo principalmente il linfoma splenico, che è una entità clinica a volte di diagnosi complessa.

La diagnosi di linfoma della zona marginale, soprattutto su milza e linfonodi, è una diagnosi difficile in quanto non esiste un marcatore diagnostico di certezza. Infatti il linfoma della zona marginale non esprime i marcatori tipici di altri linfomi indolenti. La diagnosi viene in genere posta sulla base delle caratteristiche istologiche e sui dati clinici. Una diagnosi accurata è essenziale anche poiché il linfoma della zona marginale si può associare con una certa frequenza all'infezione da virus dell' epatite C (HCV) ed in tal caso può trarre vantaggio da particolari terapie.

Si tratta di un particolare tipo di linfoma a decorso indolente che, se ben seguito, può consentire una lunga sopravvivenza e che talora non necessita di trattamento immediato ma solo di osservazione da parte dello specialista ematologo.
In molti casi a la diagnosi viene posta a seguito del riscontro occasionale, in occasione di una vista o di un esame ecografico dell'addome, di una splenomegalia, cioè dell'ingrandimento della milza. In altri casi la diagnosi si pone poichè la milza ingrandita determina la comparsa di sintomi addominali da ingombro. In una minoranza dei casi ad una valutazione clinica accurata con ecografia e TAC addominale è possibile riscontrare la presenza di linfonodi ingranditi in addome in vicinanza alla milza. Più raramente si riscontrano linfonodi superficiali.

L'emocromo puo' mostrare un aumento dei leucociti con linfocitosi periferica e talora vi può essere anemia e riduzione dei valori piastrinici. Ad una attenta osservazione microscopica dello striscio di sangue periferico è frequente riscontrare la presenza di un certo numero di cosiddetti linfociti villosi, cioè linfociti a contorno irregolare con sottili propaggini (villi) concentrate ai poli della cellula. Ciò può indirizzare verso la diagnosi corretta.

Tra gli esami del sangue di routine, l'elettroforesi dell sieroproteine evidenzia frequentemente la presenza di una piccola componente monoclonale di tipo IgM.
Nella valutazione iniziale della malattia è molto importante ricercare segni di laboratorio di infezione da virus dell'epatite C (sierologia dell'HCV, ricerca qualitativa e quantitativa dell'HCV-RNA, genotipo del virus, ricerca delle crioglobuline).

Visita da parte dello specialistica ematologo: lo specialista ematologo valuterà l'entità della splenomegalia, la presenza di epatomegalia e di eventuali adenopatie superficiali, la presenza o meno di sintomi sistemici. Imposterà quindi gli esami necessari al perfezionamento della diagnosi ed all'inquadramento prognostico.

Esame emocromocitometrico, semplicemente chiamato emocromo, con osservazione microscopico dello striscio per la ricerca di "linfociti villosi".

Esami ematochimici di routine: VES, azotemia, creatinina, glicemia, acido urico, bilirubina, transaminasi, sideremia e ferritina, coagulazione completa, LDH, Proteina C, beta-2-microglobulina, esame urine ecc.

Elettroforesi delle sieroproteine: esame che consente di evidenziare la presenza o meno di componente monoclonale (un picco omogeneo che nel tracciato elettroforetico si colloca in zona gamma).

Dosaggio delle immunoglobuline: per definire la concentrazione nel siero delle varie immunoglobuline (IgG, IgA, IgM).

Immunofissazione: esame che definisce il tipo di componente monoclonale (tipo di catena pesante e di catena leggera).

Infezione da virus dell'epatite C: sierologia dell'HCV, ricerca qualitativa e quantitativa dell'HCV-RNA, genotipo del virus.

Ricerca delle crioglobuline.

Biopsia osteomidollare (BOM): prelievo di una piccola "carota" ossea dall'osso iliaco su cui verrà eseguito l'esame istologico e l'immunoistochimica. Serve per la dimostrazione l'entità ed il tipo di infiltrazione midollare da parte del linfoma.

Aspirato midollare: si esegue contestualmente alla biopsia ossea e consiste nell'aspirazione di sangue midollare su cui verrà eseguita: analisi morfologica, studio dell'immunofenotipo con citometria a flusso, citogenetica. Lo studio immunofenotipico della infiltrazione linfatica midollare è di grande importanza perché conferma il dato della biopsia ossea, conferma la natura clonale dell'infiltrazione linfatica midollare e consente una sicura diagnosi differenziale dalle altre malattie linfoproliferative B con infiltrazione midollare.

Studio immunofenotipico su periferico e midollo (citometria a flusso sul sangue periferico e midollare, immunoistochimica sulla biopsia ossea): è uno strumento diagnostico di grande importanza per la diagnosi di linfoma splenico della zona marginale. Infatti l'immunofenotipo distingue la proliferazione linfocitaria clonale del linfoma splenico da quella di altre malattie linfoproliferative B indolenti che si presentano con splenomegalia ed interessamento midollare quali: hairy-cell leukemia, leucemia linfatica cronica, macroglobulinemia di Waldenstrom e linfoma linfoplasmocitoide, linfoma mantellare, linfoma follicolare. I linfociti neoplastici del sangue periferico e midollare del linfoma splenico della zona marginale esprimono immunoglobuline di superficie IgM clonali (SIgM+) associate ad antigeni della linea B (CD19, CD20), mentre non esprimono CD5, CD10, CD23 nella maggioranza dei casi. L'immunofenotipo tipico è SigM+ SigD+ CD19+ CD20+ CD5- CD10- CD23- Ciclina D1- CD43-.

La biopsia osteomidollare e l'immunofenotipo possono consentire di formulare una diagnosi di linfoma splenico della zona marginale nella maggior parte dei casi senza necessità di ricorrere alla splenectomia (rimozione chirurgica della milza e successivo esame istologico di quest'organo) con dimostrazione della caratteristica infiltrazione midollare perisinusoidale. Qualora sia necessaria la splenectomia perché l'organo è abnormemente ingrandito e causa problemi di ingombro addominale o ipersplenismo (pericolosa riduzione dei valori di globuli bianchi e piastrine), occorre sempre procedere anche ad una biopsia epatica che dimostrerà l'eventuale infiltrazione linfomatosa del fegato.

Ecografia addominale o TAC: per la valutazione della milza, del fegato e per documentare la presenza o meno di linfonodi ingranditi (adenopatia) in addome.

Radiografia

Il linfoma splenico della zona marginale è una malattia a decorso indolente con lunga sopravvivenza.
In alcune situazioni (milza non troppo voluminosa, non anemia, non piastrinopenia) è possibile non eseguire immediatamente un trattamento. Il paziente verrà seguito con visite periodiche e controlli degli esami fin quando un trattamento non si renderà necessario. Se il paziente necessita di trattamento, bisognerà considerare l'età del paziente e le altre patologie da cui il paziente può essere affetto in modo da scegliere il trattamento più appropriato.
Tra le armi terapeutiche a disposizione vi sono:

La splenectomia trova oggi minore indicazione rispetto al passato, quando veniva spesso eseguita principalmente allo scopo di fare una diagnosi di certezza. Oggi è infatti possibile fare diagnosi di linfoma splenico della zona marginale anche senza la rimozione della milza utilizzando l'analisi istologica midollare associata ad un accurato studio immunofenotipico dei linfociti proliferanti. La splenectomia resta un'opzione da considerare in presenza di una milza molto grande con sintomi da ingombro addominale ed ipersplenismo.

In casi selezionati in cui il linfoma si accompagna ad infezione da virus dell'epatite C vi è la possibilità di un trattamento con Interferone + Ribavirina. Questa combinazione è infatti in grado di controllare sia il linfoma che l'infezione virale con regressione sia del linfoma che dell'epatite C.

Si tratta di un linfoma molto raro e di complessa diagnosi, come gli altri linfomi della zona marginale. In genere si presenta in stadio meno avanzato rispetto al linfoma splenico.
Di fronte ad una diagnosi di linfoma della zona marginale (o monocitoide) a seguito di una biopsia linfonodale occorre escludere la presenza di localizzazioni extranodali del linfoma stesso a livello dell'anello di Waldayer (visita otorinolaringoiatrica) ed allo stomaco (esofagogastroduodenoscopia con biopsie). Solo dopo aver escluso la presenza di localizzazioni extranodali di linfoma si può porre la diagnosi di linfoma della zona marginale primitivamente nodale.

Il linfoma della zona marginale extranodale è denominato linfoma a basso grado a cellule B del MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) o Maltoma e può interessare lo stomaco, le ghiandole salivari o lacrimali, i bronchi, cute e sottocute. In alcuni di questi è riconosciuto l'intervento di un agente infettivo.
Nel Maltoma gastrico lo stimolo antigenico cronico della infezione da Helicobacter Pylori è considerata la causa principale del linfoma gastrico a basso grado. In tal caso l'eradicazione dell' Helicobacter Pylori mediante trattamento antibiotico può far regredire il linfoma.
Nel Maltoma delle ghiandole lacrimali il momento scatenante può essere un'infezione da Chlamydia.
Nel Maltoma cutaneo, l'agente può essere la Borrelia Burgdorferi.
Nel Maltoma delle ghiandole salivari il paziente ha spesso una storia di malattia autoimmune come la sindrome di Sjögren.

La Clinica Ematologica del Policlinico San Matteo, Università di Pavia, è il centro coordinatore di un progetto nazionale per lo studio e la terapia dei linfomi della zona marginale (Marginal Zone Project).

Lo studio, a cui hanno aderito 40 Centri Ematologici italiani, ha lo scopo di definire i criteri di diagnosi, di individuare i criteri prognostici e di definire le terapie più efficaci per questi linfomi.

Puoi ottenere altre informazioni su questa patologia e sul modo migliore per curarla dall'autore di questo articolo e dagli altri specialisti della Clinica Ematologica di Pavia. Gli indirizzi sono sotto la voce Staff medico sulla home page del sito.

Prof. Mario Lazzarino mlazzarino@smatteo.pv.it
Dott. Luca Arcaini luca.arcaini@unipv.it


Ultimo aggiornamento: novembre 2004